Rejtett epigenetikai óra felfedezése a mitokondriumokban
Korábbi mérföldkőnek számító cikkeikben - "The mechanism of aging: primary role of transposable elements in genome disintegration" (2015) és " Downregulation of transposable elements extends lifespan in Caenorhabditis elegans" (2023) - Dr. Sturm és Dr. Vellai megalapozták a transzpozonok kulcsfontosságú szerepét az öregedési folyamatban. Jelenlegi kutatásuk erre az alapra építve tárja fel a sejtes öregedés új rétegét.
A kutatócsoport egy korábban rejtett DNS-módosítás, az N6-metiladenint (6mA) felhalmozódását fedezte fel a mtDNS-ben a szervezetek öregedése folyamán. Ezt a jelenséget különböző fajokban figyelték meg, beleértve a Caenorhabditis elegans fonálférget, a Drosophila melanogaster gyümölcslégyet és kutyákat, ami egy evolúciósan konzervált mechanizmusra utal az öregedési folyamatban minden állatfajban.
"Felfedeztünk valamit, amit 'mitokondriális epigenetikai órának' nevezhetnénk,"
magyarázza Dr. Sturm. "Ez az óra különböző sebességgel ketyeg az organizmus élettartamától függően, új perspektívát nyújtva arról, hogyan szabályozódik az öregedés sejtes szinten. Lenyűgöző látni, hogyan kapcsolódik ez a transzpozonokkal és a genom stabilitásával kapcsolatos korábbi munkánkhoz."
A fajok közötti élettartam-határvonal. Az ábra a kutatás egy meglepő felfedezését illusztrálja, az "Élettartam-határvonalat" - azt a pontot, ahol egy epigenetikai jelzés a mitokondriális DNS-ben eléri csúcspontját, mielőtt hanyatlani kezdene, jelezve az öregedés azon pontját amikor a gyors egészségromlás elindul.
A rejtett 6mA DNS módosítás állati genomokban való jelenlétével kapcsolatos korábbi ellentmondások kezelésére a csapat kifejlesztett egy új, PCR-alapú módszert ezeknek a módosításoknak a kimutatására. Ez a technika lehetővé teszi a 6mA-szintek pontos, szekvencia-specifikus mérését az mtDNS-ben, leküzdve a korábbi módszerek korlátait.
A tanulmány egyik kulcsfontosságú megállapítása az volt, hogy a hosszú élettartamú C. elegans mutánsok, amelyek kétszer olyan hosszú ideig élnek, mint a vad típusú férgek, fele olyan gyorsan halmozzák fel a 6mA-t, mint normál társaik. Ez a megfigyelés erősen összekapcsolja a 6mA felhalmozódásának ütemét az öregedési folyamattal és az élettartam szabályozásával, emlékeztetve a csapat korábbi eredményeire a transzpozon-aktivitás és az élettartam kapcsolatáról.
A kutatás azt is feltárta, hogy mely enzimatikus útvonalak felelősek a 6mA módosítások hozzáadásáért és eltávolításáért az mtDNS-ben. Meglepő módon, ezek ugyanazok az enzimek, amelyek a sejtmagi DNS metilációjában is részt vesznek, ami koordinált epigenetikai szabályozásra utal a különböző sejtkompartmentek között.
Dr. Vellai kiemeli a felfedezés lehetséges következményeit:
"Eredményeink új utakat nyitnak meg az öregedési folyamat megértéséhez és potenciális befolyásolásához.
Ez az mtDNS-ben található epigenetikai óra jobban hozzáférhető és költséghatékonyabb módja lehet a biológiai kor mérésének a meglévő módszerekhez képest. Ha ezt kombináljuk a transzpozonokról szerzett korábbi ismereteinkkel, átfogóbb képet kapunk az öregedési folyamatról."
A tanulmány utat nyit a jövőbeli kutatások előtt, amelyek azt vizsgálhatják, hogyan befolyásolják a környezeti tényezők, az életmódbeli döntések és a potenciális beavatkozások az mtDNS-ben történő 6mA felhalmozódás ütemét és a transzpozon-aktivitást. Ezen epigenetikai változások megértése új stratégiákhoz vezethet az egészségesebb öregedés elősegítésében és potenciálisan az egészséges élettartam meghosszabbításában.
Borítóképet Sturm Ádám készítette
További információk: Sturm Ádám, et al. N6-Methyladenine Progressively Accumulates in Mitochondrial DNA during Aging. Int J Mol Sci. 2023 Oct 3;24(19):14858. doi: 10.3390/ijms241914858. PMID: 37834309; PMCID: PMC10573865.